A síndrome de insensibilidade aos andrógenos é uma doença rara ligada ao X, causada por mutações no gene do receptor androgênico (AR), associada a uma variedade de fenótipos em indivíduos 46,XY. Avaliamos duas irmãs gêmeas de 23 anos com sexo social feminino encaminhadas por amenorréia primária, e que apresentavam gônadas palpáveis na região inguinal e cariótipo 46,XY. A ultra-sonografia pélvica não evidenciou útero. As dosagens basais revelaram concentrações elevadas de LH (35 e 42U/L), normais de FSH (7,9 e 7,8U/L) e altas de testosterona (1330 e 1660ng/dl). O estudo molecular identificou uma rara mutação missense no exon 5 do gene do AR com a troca de uma prolina por uma alanina na posição 766 da proteína. O aminoácido prolina 766 do AR é altamente conservado entre as espécies e situa-se em região correspondente ao domínio de ligação ao andrógeno.

Androgen insensitivity syndrome (AIS) is a rare X-linked disorder, caused by mutations in the androgen receptor gene (AR), associated with a variety of phenotypes in 46,XY individuals. We studied two 23 year-old twin-sisters with female social sex referred due to primary amenorrhea, who exhibited bilateral palpable gonads in the inguinal region and a 46,XY karyotype. The uterus was absent in pelvic sonograms. Basal LH levels were elevated (35 and 42U/L), with normal FSH (7.9 and 7.8U/L) and high testosterone levels (1330 and 1660ng/dl). The molecular analysis identified a missense mutation in exon 5 of AR gene that changed a proline to an alanine at position 766 of the protein. Proline 766 is a highly conserved amino acid in the AR of several species and is located in the androgen binding domain.

Embora muitos eventos que participam do processo de desenvolvimento sexual normal não estejam elucidados, está estabelecido que a determinação do sexo gonadal é a responsável pela diferenciação sexual durante a vida fetal. Deste processo participam vários genes que interagem entre si, como SRY e DAX1, localizados nos cromossomos sexuais e os autossômicos WT-1, SF-1 e SOX9. Sua ação na determinação gonadal ainda não está esclarecida, mas mutações identificadas nestes genes resultaram na ausência da formação gonadal ou na presença de gônadas disgenéticas. A diferenciação da genitália interna masculina incluindo a descida testicular, requer secreção e ação local normal da testosterona nos ductos de Wolf e do hormônio anti mülleriano (HAM) nos ductos de Müller, impedindo sua diferenciação. Os genes Insl3 e HOX participam da descida intra-abdominal dos testículos na espécie humana, e a descida inguino-escrotal é controlada pelos andrógenos, sendo os principais genes envolvidos nessa fase da embriogênese o do receptor de andrógenos, o do HAM e o do seu receptor. Mutações em um desses genes resultam em ambigüidade e/ou subdesenvolvimento da genitália interna masculina. No sexo feminino, os genes da família Wnt (Wnt-7a e Wnt-4) parecem ter um papel no desenvolvimento dos ductos Müllerianos e na supressão da diferenciação das células de Leydig no ovário. A ambigüidade genital pode resultar da deficiência da produção de testosterona pelas células de Leydig, de distúrbios no receptor androgênico ou de defeito na metabolização da testosterona pela 5alfa-redutase 2. Estão envolvidos nesta fase da diferenciação os seguintes genes: do receptor do LH/hCG, do CYP11A1, do P450scc, do CYP17, do HSD3B2 e do HSD17B3 que codificam as respectivas enzimas envolvidas na síntese de testosterona, além do gene do receptor androgênico e do gene SRD5A2. Avanços na compreensão dos mecanismos envolvidos nos processos da determinação e diferenciação sexual foram possíveis com os novos conhecimentos de biologia molecular. Diversas etapas deste processo serão ainda esclarecidas com a identificação de novos genes, que também participam deste complexo mecanismo de interações gênicas.

Many of the events that influence the process of normal sexual development have not been completely clarified, however it is well established that gonadal sex determination is responsible for sexual differentiation during fetal life. Several interacting genes participate in this process, and the most important are: SRY and DAX-1 genes located in the sexual chromosomes and the autosomic genes WT1, SF-1, and SOX9. The precise action of these genes on gonadal determination is yet to be clarified, but their participation is fundamental since mutations identified in these genes result in the absence of gonadal development or the presence of dysgenetic gonads. The differentiation of male internal genitalia including testicular descent, require both normal secretion and local action of testosterone on Wolffian ducts and anti-müllerian hormone gene (AMH) on Müllerian ducts, preventing their differentiation into uterus, vagina and tubes. The genes Insl3 and HOX participate of the transabdominal descent of testes, and inguinal-scrotal descent is controlled by androgens. Nonetheless, the main genes involved in this early embryogenic phase are: the androgen receptor gene, AMH gene and the AMH receptor gene. Mutations in one of these genes result in genital ambiguity and/or partial development of male internal genitalia. In the female sex there has been recent evidence that genes from the Wnt family (Wnt-7a and Wnt-4) have a role in the development of Müllerian ducts and the suppression of Leydig cell differentiation in the ovaries. The ambiguous external genitalia result in testosterone production deficiency by Leydig cells, androgen receptor impairment, or a defect in peripheral testosterone metabolism by 5-alpha-reductase type 2. The genes involved in this phase of male sex differentiation are: LH /hCG receptor gene, CYP11A1 gene, P450scc gene, CYP17 gene, HSD3B2 gene and HSD17B3 gene that codify the respective enzymes involved in testosterone synthesis, along with the androgen receptor gene and SRD5A2. The new achievements of molecular biology determined a better comprehension of the process of sexual determination and differentiation. Several steps of this process will be clarified, with the identification of new genes that also participate of this complex mechanism of gene interactions.